Sejarah IAIN Syekh Nurjati Cirebon tidak dapat dipisahkan dari sejarah perjuangan umat Islam di Indonesia, khususnya di wilayah Cirebon. Pada awal tahun 1960-an, Indonesia berada dalam situasi sosial-politik yang kompleks, diwarnai oleh berkembangnya paham komunis melalui Partai Komunis Indonesia (PKI). Dalam situasi ini, umat Islam merasa perlu menjadikan lembaga pendidikan sebagai medan perjuangan untuk mempertahankan nilai-nilai Islam dan mempersiapkan generasi penerus yang mampu menghadapi tantangan zaman.
Kebutuhan akan Perguruan Tinggi Islam saat itu menjadi sangat mendesak. Banyak lulusan sekolah-sekolah Islam, seperti Madrasah dan Pesantren, yang ingin melanjutkan pendidikan ke jenjang lebih tinggi. Selain itu, ada dorongan kuat untuk mempersiapkan tenaga birokrasi yang selama ini diisi oleh lulusan didikan kolonial, yang dinilai kurang mampu mewakili aspirasi umat Islam.
Dengan semangat untuk mencetak sarjana Muslim yang pejuang, para aktivis Muslim yang tergabung dalam Forum Islamic Study Club (ISC) Cirebon pada awal tahun 1960-an mendirikan Lembaga Pendidikan Islam Tingkat Tinggi yang diberi nama Universitas Islam Syarif Hidayatullah (UNISHA). Perguruan tinggi ini berada di bawah naungan Yayasan Pendidikan Tinggi Islam Syarif Hidayatullah.
Tanggal 12 Agustus 1965 menjadi tonggak penting dalam sejarah UNISHA, ketika salah satu fakultasnya, Fakultas Agama, dinegerikan dan diresmikan menjadi Fakultas Tarbiyah IAIN "Al-Jami'ah" Syarif Hidayatullah Jakarta Cabang Cirebon. Pada saat yang sama, dua fakultas lainnya, yaitu Fakultas Hukum dan Fakultas Ekonomi, menjadi cabang dari Universitas Islam Indonesia (UII) Yogyakarta. Sejak itu, tanggal 12 Agustus 1965 diperingati sebagai hari lahir IAIN Cirebon.
Dalam perkembangannya, IAIN Cirebon sempat membuka Fakultas Ushuluddin pada tahun 1967. Namun, karena adanya kebijakan pemerintah terkait rasionalisasi, fakultas ini ditutup kembali pada tahun 1974. Pada 15 Maret 1976, Fakultas Tarbiyah IAIN Cirebon dialihkan ke IAIN Sunan Gunung Djati Bandung. Transformasi kelembagaan berlanjut hingga akhirnya pada tahun 1997, berdasarkan Keputusan Presiden Nomor: 11/1997 tanggal 21 Maret 1997, IAIN Cirebon berubah status menjadi Sekolah Tinggi Agama Islam Negeri (STAIN) Cirebon.
Pada tahun 2009, melalui Peraturan Presiden Republik Indonesia Nomor 48 Tahun 2009 tanggal 10 November 2009, STAIN Cirebon kembali berubah status menjadi IAIN Syekh Nurjati Cirebon. Meskipun mengalami perubahan status pada 10 November 2009, hari kelahiran IAIN Syekh Nurjati Cirebon tetap diperingati pada tanggal 12 Agustus 1965, bertepatan dengan peresmian Fakultas Tarbiyah IAIN Syarif Hidayatullah Jakarta Cabang Cirebon.
Puncak dari transformasi kelembagaan ini terjadi pada 21 Mei 2024, ketika IAIN Syekh Nurjati Cirebon resmi menjadi Universitas Islam Negeri (UIN) Siber Syekh Nurjati Cirebon dengan turunnya Peraturan Presiden Nomor 60 Tahun 2024. Pelantikan rektor pertama UIN Siber Syekh Nurjati Cirebon dilaksanakan pada 9 Agustus 2024.
Sepanjang sejarahnya, lembaga pendidikan tinggi ini telah dipimpin oleh sejumlah tokoh berpengaruh, yang telah berkontribusi besar dalam membentuk dan mengembangkan institusi ini, di antaranya: